구강 편평상피세포암 동위종양 모델에서 내피세포의 수용체 타이로신 인산화효소에 대한 표적치료

박영욱; 김소희

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구강 편평상피세포암 동위종양 모델에서 내피세포의 수용체 타이로신 인산화효소에 대한 표적치료
TARGETING RECEPTOR TYROSINE KINASE ON ENDOTHELIAL CELLS IN AN ORTHOTOPIC TUMOR MODEL OF ORAL SQUAMOUS CELL CARCINORMA

대한구강악안면외과학회지 2009년 35권 2호 p.55 ~ 65

박영욱, 김소희,

소속 상세정보

박영욱 ( Park Young-Wook ) - 강릉대학교 치과대학 구강악안면외과학교실
김소희 ( Kim So-Hee ) - 강릉대학교 치과대학 약리학교실

KMID : 0355620090350020055

Abstract

인간의 구강점막 편평상피세포암 세포주 중 EGFR이 발현되고 활성화되어 있는 세포주를 선택하여 면역결핍 마우스의 구강저 부위에 이종이식함으로써 동위종양을 유도하고, 종양세포내 microtubule stabilizer 인 paclitaxel과 EGFR/VEGFR 억제제인 AEE788을 적용하여 단독으로 혹은 복합으로 치료를 시행하였다. 종양세포 이종이식 6주후 실험동물에 대한 부검(necropsy)을 통하여 전이병소 발생율을 결정하고, 마우스 종물에 대한 면역조직화학염색과 TUNEL 분석을 통하여 다음과 같은 결과를 요약하였다. 1) Paclitaxel, AEE788, paclitaxel/AEE788 치료군은 대조군과 비교하여 종물 증식이 각각 18, 54, 57 % 감소하였다. 2) AEE788에 의하여 종물내 종양세포와 종양관련 내피세포의 EGFR과 VEGFR 경로가 억제되었을 뿐만 아니라, 그 하부흐름 조절인자인 MAPK와 Akt도 활성이 억제되었다. 3) 대조군과 비교하여 AEE788 치료군과 AEE788과 paclitaxel 복합치료군에서 종양세포의 증식성과 미세혈관 밀도가 감소하였다. 4) EGFR/VEGFR 동시억제에 의하여 종양세포와 종양관련 혈관/림프관 내피세포의 아포프토시스가 증가하였다.

Purpose: We determined the therapeutic effects of blockade of epidermal growth factor (EGF) and vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor tyrosine kinases on the growth of oral squamous cell carcinoma (OSCC) xenografted in athymic nude mice.

Experimental Design: We investigated the in vivo antitumor effects of a tyrosine kinase inhibitor for EGFR and VEGFR-2, AEE788 in a mouth floor (orthotopic) tumor model. Nude mice with orthotopic tumors were randomized to receive AEE788, paclitaxel, a combination of AEE788 and paclitaxel, or control. Antitumor mechanisms of AEE788 were determined by immunohistochemical/immunofluorescent and apoptosis assays.

Results: Tumors of mice treated with AEE788 demonstrated down-regulation of phosphorylated EGFR, phosphorylated VEGFR and their downstream mediators (pMAPK and pAkt), decreased proliferative index, decreased microvessel density (MVD). As a result, growth of the primary tumor and nodal metastatic potentials were inhibited by AEE788.

Conclusion: These data show that EGFR and VEGFR can be molecular targets for the treatment of OSCC.